衰老是大部分生物中常见的、复杂的自然现象。衰老的特点是全身慢性炎症，并伴有细胞衰老、免疫衰老、器官功能障碍和年龄相关疾病。为了从有害炎症和免疫力减弱的角度进一步理解衰老，科学家将炎症引入，提供了一个免疫衰老的进化视角。免疫衰老指的是由体内炎症水平升高引起的轻度慢性损伤，炎症被认为是衰老的标志，它会损害免疫系统。经过观察，百岁老人往往具有更强的抗炎能力。来自浙江大学的研究人员在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为“Inflammation and aging: signaling pathways and intervention therapies”的综述文章，从分子、细胞、器官和疾病层面讨论了炎症，并回顾了当前的衰老模型、单细胞技术的影响，以及抗衰老策略。他们总结出：衰老细胞分泌的因子，即衰老相关分泌表型（SASP），可促进慢性炎症，并可诱导正常细胞衰老。同时，慢性炎症会加速免疫细胞的衰老，导致免疫功能减弱，无法清除衰老细胞和炎症因子，形成炎症和衰老的恶性循环。在理解这些机制后，有哪些已经通过验证的抗衰老策略呢？健康的生活方式早就被公认为是保持健康、对抗衰老的最有效方法。越来越多的研究证明，保持健康的生活方式，例如充足的营养、适度的运动、良好的精神状态都可以有效延缓衰老。人们摄入的许多营养物质，如矿物质、益生菌等，在缓解炎症、调节免疫力方面发挥着重要作用。之前的研究也证明，摄入益生菌，如戊糖乳杆菌，可以改善肠道通透性和炎症标志物水平。维生素，如维生素C和维生素E，可以有效提高老年人免疫细胞的功能，如中性粒细胞的趋化性和吞噬作用。补充矿物质，如锌，可以增加幼稚T细胞亚群，改善Th1和Th2细胞的稳态。简言之，保持均衡营养摄入非常重要。促炎细胞因子网络是一个潜在的抗衰老靶点，抗炎药物二甲双胍、阿司匹林、雷帕霉素和布洛芬等已被证明有一定的作用。例如，二甲双胍可以通过作用于2型糖尿病患者的IKK/NF-κB以及GPX7/NRF2等来减少慢性炎症，改善中年衰老。阿司匹林可以通过减少氧化应激来推迟复制性衰老的发生。最新研究已确定CD36是SASP相关机制的关键，可以通过使用CD36特异性短干扰RNA沉默衰老肌肉组织细胞中的CD36来减少衰老细胞中SASP的分泌。在所有的抗衰老细胞疗法中，Senolytics（去除衰老细胞）是最发达、最特异的，但也是最具争议的。自2015年以来，一些Senolytics已经从鉴别走入临床试验阶段。
首个Senolytics样药物组合是达沙替尼和槲皮素。达沙替尼可去除衰老的人类脂肪细胞祖细胞，而槲皮素在杀死衰老的人类内皮细胞和小鼠骨髓干细胞方面疗效更佳。
此外，另一种名为非诺贝特的Senolytic可以通过上调PPARα的表达，来诱导衰老细胞的选择性清除。
免疫细胞介导的衰老细胞清除疗法受到越来越多的关注，并渐渐成为对抗多种慢性疾病和炎症的有效策略。研究发现，在存在潜在毒性的情况下，抗uPAR-CAR-T细胞在体外清除衰老细胞，以及在小鼠肝和肺模型中清除癌前和恶性细胞方面是有效的。靶向FAP的CAR-T治疗经证明可以显著减少心脏纤维化并改善心脏功能。而且，FAP-CAR-T细胞不靶向体内其他正常细胞，也不会引起免疫细胞的募集和浸润，不会增加炎症因子（如IL-1和IL-6）的水平。此外，基于NK细胞的免疫细胞可以清除衰老细胞，从而延长小鼠的寿命，且安全性更佳。在老年小鼠和健康/肥胖志愿者中，过继性NK细胞输注显著降低衰老标志物和SASP水平，没有显著的毒副作用。许多研究表明，不同体细胞群体的数量和功能随着年龄的增长而下降，从而降低组织和器官的再生潜力。然而有证据表明，干细胞功能的丧失，是年龄相关病理学和寿命缩短的主要驱动因素。试验发现，在年老体弱的患者中注射干细胞后，许多症状都会改善，并且炎症标志物水平降低。间充质干细胞（MSC）移植改善了缺血性卒中患者的症状并促进了神经系统的恢复，并且没有副作用。另外，移植骨髓间充质干细胞治疗帕金森病，可以显著改善患者的日常活动和运动功能，且无副作用，安全可靠。造血干细胞移植也是治疗急性髓系白血病等年龄相关疾病的快速有效的方法。器官移植与干细胞移植有许多相似性，器官移植也是一种非常有效的抗衰老方式，因为它可以通过最简单粗暴的方式“修复”衰老造成的损伤。
例如，在人类胸腺再生后（服用三种常用药物：生长激素、脱氢表雄酮和二甲双胍），许多与年龄相关的疾病的风险指数得到了改善，生物年龄也得到了逆转。然而，为了将这项技术应用于抗衰老领域，首先必须解决两个问题：备用器官储备不足和移植后的排斥反应。目前大多数捐献器官来自亲属、脑死亡捐献者，甚至动物。对于来自老年捐献者的器官，需要使用Senolytics来恢复衰老器官的活力。如果动物器官可以成功移植，那么成本可以得到很好的控制，人类疾病治疗和抗衰老也将向前迈出一步。免疫系统具有非凡的记忆和响应不同刺激的能力，这也导致了个体之间免疫衰老的异质性。这种异质性可能是由于每个人所接触的抗原刺激的类型、剂量、强度和时间顺序的差异造成的。随着时间的推移，塑造个体免疫系统的抗原暴露有着独特的历史。免疫生物学为理解免疫衰老提供了一个全面的框架，不过未来还需要一种考虑异质性等多种因素的理论。目前的抗衰老策略包括消除衰老细胞、干细胞治疗、器官移植等，其本质都可以归为抗炎。然而，是衰老（鸡）还是炎症（鸡蛋）先发生呢？炎症与衰老之间的确切因果关系值得进一步研究，这样才可以更加有效地干预与衰老相关的疾病。参考资料
Li, X., Li, C., Zhang, W. et al. Inflammation and aging: signaling pathways and intervention therapies. Sig Transduct Target Ther 8, 239 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01502-8
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作者：摩西、古古古
审校：咏彤
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